Tratamiento con litio de los trastornos bipolares

El litio es un ión monovalente que se administra por vía oral en forma de carbonato de litio. Se absorbe completamente por el TGI y no se une a proteínas plasmáticas ni se metaboliza en el hígado (no toxicidad hepática). Atraviesa lentamente la BHE (por eso no son tan peligrosas las sobredosis puntuales, sino las intoxicaciones a largo plazo) y se elimina fundamentalmente por vía renal, reabsorbiéndose en el túbulo proximal y compartiendo en su eliminación con el sodio (lo que explica el aumento de sus niveles plasmáticos producido por la deshidratación, la hiponatremia o algunos diuréticos).

Su mecanismo de acción está poco claro. Inhibe la regeneración de PIP-2 (fosfatidil-inositol-bifosfato), reduciendo la excitabilidad neuronal, lo cual repercute en las concentraciones cerebrales de diferentes neurotransmisores (sobre todo monoaminas). Además inhibe la adenilato ciclasa, lo cual explica algunos efectos secundarios (disfunción tiroidea por interferencia con la TSH, diabetes insípida nefrogénica por interferencia con la ADH) y modifica la función de diversos canales iónicos.

Tiene una latencia de acción de 7-10 días por lo que en el tratamiento del episodio maníaco grave hay que dar también neurolépticos. Su eficacia y su toxicidad se correlacionan con los niveles plasmáticos (litemias). Las dosis iniciales suelen ser de 400 mg/día, y una vez alcanzada la litemia adecuada oscilan entre los 600 y los 1800 mg/día (en ancianos, suele bastar con menos de 900 mg/día).

Dado que no produce dependencia ni síndrome de abstinencia, se puede suspender bruscamente. La única contraindicación absoluta del litio es la presencia de insuficiencia renal o nefropatía grave.

El paciente debe cumplir unas mínimas precauciones para evitar la intoxicación; debe tomar en su dieta una cantidad normal de agua y sal (si toma poca, pueden aumentar los niveles plasmáticos, y si toma mucha, disminuir) (MIR 98-99, 166) y debe evitar aquellos fármacos que interfieren con la eliminación renal del litio (sobre todo diuréticos tiacídicos y AINEs). Las indicaciones son:

• Es el tratamiento de elección en la prevención de recaídas del trastorno bipolar. En las fases maníacas y en las fases depresivas también resulta eficaz, pero en las primeras suele ser necesario añadir antipsicóticos por su lentitud de acción, y en las segundas, antidepresivos, por su escasa potencia antidepresiva.
• Se va a utilizar en las depresiones unipolares cuando haya marcadores de “bipolaridad” (antecedentes familiares de trastorno bipolar, síntomas hipomaníacos secundarios a fármacos) o como potenciador del antidepresivo en casos de resistencia.
• El litio también se usa en el control de la ciclotimia y del trastorno esquizoafectivo (combinado en este último caso con antipsicóticos).

Efectos Secundarios

La toxicidad principal afecta a las funciones renal, tiroidea y cardíaca, además de producir alteraciones hematológicas y de ser teratogénico. Por esto, antes de iniciar un tratamiento con litio hay que realizar una serie de pruebas que se repetirán con periodicidad variable. Para un mejor control de la toxicidad conviene realizar controles periódicos de la litemia que se repetirán ante la sospecha de efectos secundarios graves.

• Al inicio del tratamiento son frecuentes las molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), la polidipsia y la poliuria, el aumento de peso, el temblor fino de manos y la debilidad muscular. En la mayoría de los casos, estos efectos desaparecen o se atenúan con el tiempo.
• Toxicidad neurológica: lo más frecuente es el temblor fino (que se puede tratar con betabloqueantes o BZD); se puede ver fatiga y debilidad muscular, así como trastornos cognitivos leves. En caso de intoxicación veremos temblor grosero, trastornos musculares, vértigo, ataxia, disartria, visión borrosa, trastornos del nivel de conciencia o convulsiones. Es una causa rara de síndrome neuroléptico maligno.
• Toxicidad renal: lo más frecuente es la poliuria (por interferencia con la ADH a nivel tubular) con polidipsia secundaria que sucede hasta en el 25% de los pacientes (diabetes insípida nefrogénica). Cuando es grave se puede aumentar la ingesta de líquidos, disminuir la dosis de litio, pasar el litio a una toma única nocturna e incluso añadir diuréticos (amiloride, tiacidas) vigilando estrechamente la litemia. Se discute si el tratamiento continuado con litio puede producir nefrotoxicidad irreversible.
• Toxicidad tiroidea: es muy frecuente (sobre todo en mujeres) y se implica en la misma a la interferencia con la TSH (por inhibición de la adenilato ciclasa). El aumento de la TSH es
  muy frecuente, sin que se encuentren alteraciones de la T4 libre más que en un pequeño número de pacientes (hipotiroidismo 5-8%, bocio 3-5%, excepcionalmente hipertiroidismo). La presencia de un hipotiroidismo clínico puede provocar síntomas depresivos, y a veces obliga al tratamiento con hormona tiroidea.
• Toxicidad cardiovascular: se deben a la interferencia con el potasio, produciéndose síntomas parecidos a los de una hipopotasemia (aplanamiento e inversión de la onda T). Pueden producirse trastornos del nodo sinusal (bloqueos y síncopes), por lo que están contraindicados (relativamente) en la enfermedad del nodo sinusal y, en general, en las patologías cardiológicas.
• Otros problemas: Hematológicos (leucocitosis benigna y reversible, con neutrofilia y linfopenia), dermatológicos (acné, empeoramiento de la psoriasis ), aumento de peso con alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado, edemas.
• Teratogenicidad: el litio está contraindicado durante el embarazo; se han descrito malformaciones cardiovasculares (anomalía de Ebstein) en aproximadamente el 3% de los fetos expuestos. Se excreta por leche materna, por lo que las madres que toman litio no deben dar el pecho a sus hijos.

Interacciones Farmacológicas

•  Son múltiples, siendo especialmente graves las farmacocinéticas que, alterando la eliminación del litio, aumentan la litemia y potencian la toxicidad (tiacidas, AINEs).
• La administración junto a la mayoría de los psicofármacos (benzodiacepinas, antipsicóticos, antidepresivos u otros estabilizadores) o a los antihipertensivos centrales puede potenciar los efectos tóxicos neurológicos (interacciones farmacodinámicas); de igual forma, el paciente que toma litio no debe beber alcohol.

Intoxicación por Litio

• Los niveles tóxicos están entre 1,5 y 4 mEq/l (letal). El nivel terapéutico debe estar entre 0,8-1,2 mEq/l. Las principales causas de intoxicación son la depleción hidrosalina (dietas pobres en sal, vómitos, diarrea) y las interacciones farmacocinéticas.
• Los efectos comienzan entre 1 y 4 horas después de la sobredosis aguda, pero el cuadro puede ser insidioso en el caso de la intoxicación crónica, en la que la clínica aparece con niveles séricos inferiores a los niveles de la intoxicación aguda. Los síntomas principales de la intoxicación por litio son los neurológicos y los cardiológicos. Se ha descrito una encefalopatía residual con importantes síntomas cerebelosos.
• Es una urgencia médica y debe suspenderse el litio de inmediato; en general, responden a la diuresis forzada, pero en casos graves puede usarse la diálisis.
• El manejo se basará, por lo tanto, en mantener una buena hidratación y alcalinización de la orina para facilitar la excreción del litio y evitar la insuficiencia renal. La hemodiálisis está indicada en intoxicaciones graves y se recomienda en pacientes sintomáticos con niveles superiores a 3 mEq/l.

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