Acontecimientos adversos clínicos asociados a HAART

La frecuencia de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis durante el uso de los inhibidores nucleósifos de la transcriptasa inversa (INT) parece ser pequeña, pero su tasa de letalidad es elevada. Los factores de riesgo de esta toxicidad son el sexo femenino, la obesidad y el uso prolongado de INTI, aunque se ha documentado que algunos casos se producen sin factores de riesgo conocido. La toxicidad mitocondrial es un posible mecanismo de lesión celular ya que los fármacos INTI también inhiben la ADN gamma polimerasa que es la enzima responsable de la síntesis mitocondrial del ADN. La subsiguiente disfunción mitocondrial puede dar lugar a una acidosis láctica y una esteatosisi hepática y puede relacionarse con otros acontecimientos adversos, entre ellos una miopatía, cardiomiopatía, pancreatitis y neuropatía periférica.

Las manifestaciones clínicas iniciales de la acidosis láctica son variables y pueden incluir síntomas gastrointestinales inespecíficos, sin un incremento importante de las enzimas hepáticas y, en algunos casos, disnea (126). Durante la fase «prodrómica» pueden advertirse un inicio inexplicado y persistente de distensión abdominal, náuseas, dolor abdominal, vómitos, diarrea, anorexia, debilidad generalizada, pérdida de peso y hepatomegalia. Además de un aumento de las concentraciones de ácido láctico, las determinaciones analíticas puede mostrar un aumento del desequilibrio aniónico «gag anion» (Na – Cl+CO2]>16) y un incremento de las concentraciones de las siguientes enzimas: aminotransferasas, CPK, LDH, lipasa y amilasa . La ecotomografía y el TAC pueden mostrar un hígado graso aumentado de tamaño; el examen histológico permite evidenciar una esteatosis microvesicular.

En algunos casos los acontecimientos adversos se han resuelto tras la interrupción de los fármacos INTI y algunos pacientes han tolerado una nueva administración de un régimen con INTIs diferentes ; no obstante, en el momento actual coexisten suficientes datos para recomendar esta opción frente a un tratamiento ahorrador de INTI. Cuando no se interrumpen los fármacos INTI algunos pacientes pueden aquejar una toxicidad mitocondrial progresiva que puede ocasionar una acidosis láctica grave, cuyas manifestaciones clínicas iniciales consisten en taquipnea y disnea; posteriormente, el paciente puede aquejar una insuficiencia respiratoria y necesitar respiración mecánica. Además de interrumpir el tratamiento antirretroviral y la instauración de medidas terapéuticas intensivas que incluyen infusiones de bicarbonato y hemodiálisis (Al), algunos médicos administran tiamina, riboflavina , coenzima Q y camitina como respuesta a la hipótesis fisiopatológica de que este síndrome está producido por disfunciones celulares mantenidas de la cadena respiratoria mitocondrial; todavía no se ha evaluado clínicamente la eficacia de las últimas intervenciones mencionadas.

En conclusión, siempre que se evidencien manifestaciones clínicas o analíticas de un síndrome de acidosis láctica debe sus penderse el tratamiento antirretroviral (Blll). Las pruebas de determinación del lactato tienen múltiples problemas técnicos, por lo que el diagnóstico debe fundamentarse en las anomalías de laboratorio MÁS los síntomas. Algunos especialistas sugieren que para poder identificar de forma precoz un empeoramiento del desequilibrio aniónico deben monitorizarse las concentraciones séricas de bicarbonato y electrolitos de 3 meses.
Hiperglucemia/diabetes mellitas

En los pacientes tratados con un régimen HAART se han documentado casos de hiperglucemia, diabetes mellitus de inicio reciente, cetoacifosis diabética y exacerbación de una diabetes mellitas previa. Estos desajustes metabólicos se asocian de forma importante al uso de fármacos IP, pero también pueden ocurrir en ausencia de los mismos. Se desconoce la patogénesis de dichas anomalías; no obstante, la disfunción de las células beta y la resistencia periférica a la insulina parecen ser las causas fundamentales de la hiperglucemia (137-139). En varios estudios se ha registrado una hipertrigliceridemia, con o sin diabetes, en el 3-17% de los pacientes. En dichos informes, el inicio de los síntomas se producía 63 días (valor mediana: rango: 2-390 días) después del inicio del tratamiento con dichos fármacos. La hiperglucemia se resolvió en algunos pacientes que interrumpieron el tratamiento: no obstante actualmente se desconoce si estos acontecimientos son reversibles, ya que los datos son muy escasos. Algunos pacientes continuaron recibiendo el inhibidor de la proteasa y comenzaron un tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina. Se recomienda que los médicos realicen una monitorización prudente de los pacientes VIH+ con diabetes previa tratados con inhibidores de la proteasa, y que sean conscientes del riesgo de desarrollo de diabetes de inicio reciente y relacionada con el fármaco en los pacientes sin antecedentes de diabetes (BIII). Los pacientes tratados con estos fármacos deben ser informados sobre los signos de alarma de una hiperglucemia (es decir, polidipsia, polifagia y poliuria). Algunos especialistas recomiendan llevar a cabo determinaciones de la glucosa sanguínea en ayunas a intervalos de 3-4 meses durante el tratamiento(CIII). No se recomienda la realización rutinaria de pruebas de tolerancia a la glucosa para detectar esta complicación (DIII). No existen datos que sirvan para ayudar a decidir si se debe continuar o interrumpir el tratamiento farmacológico ante una diabetes de inicio reciente o un empeoramiento de una diabetes previa; no obstante, la mayoría de los especialistas recomendarían la continuación del tratamiento antirretroviral muy activo siempre que no existiera una diabetes grave (BIII). Se han efectuado varios estudios para intentar evaluar el potencial de revertir la resistencia a la insulina tras el cambio desde regímenes HAART con fármacos IP hasta pautas terapéuticas fundamentadas en fármacos IINNTI; los resultados obtenidos no han sido concluyentes.

Redistribución de la grasa

En el 6-80% de los pacientes tratados con regimenes HAART se han observado cambios de la distribución grasa del organismo, denominados en algunos casos como «síndrome de lipodistrofia» o «síndrome de pseudo-Cushing». El amplio rango de la estimación de la incidencia de este síndrome refleja la ausencia de una definición uniforme del caso otras variables todavía mal comprendidas. Los cambios morfológicos son graduales y, por lo general, no se evidencian hasta que han transcurrido meses desde el inicio del régimen HAART. Loas hallazgos clínicos consisten en el desarrollo de obesidad central, pérdida de la grasa periférica y lipomas: los cambios anatomopatológicos pueden incluir una acumulación de grasa en las vísceras, una acumulación de grasa en la zona dorsocervical («cuello de búfalo»), perdida de grasa en las extremidades con prominencia venosa, adelgazamiento facial e incremento del tamaño de las mamas. Algunos pacientes pueden tener un aspecto cushingoide, a pesar de no recibir las medicaciones que lo producen (por ejemplo, corticosteroides) ni tener anomalías de laboratorio de la función suprarrenal. Se desconoce si estas manifestaciones clínicas representan
Distintas entidades clínicas de etiología diferentes, o si se producen como resultado de un proceso patológico único. La lipodistrofia se ha asociado al uso de fármacos IP, pero puede ocurrir también con fármacos INTI o en ausencia de tratamiento.
Comparada con la lipodistrofia asociada con fármacos IP, los pacientes con lipodistrofia asociada a los INTI pueden aquejar un inicio reciente de náuseas y fatiga; pérdida de peso; concentraciones más elevadas de glucosa e insulina. Las medidas terapéuticas para revertir o impedir la progresión de la lipodistrofia consisten en un cambio de los fármacos antirretrovirales y la práctica de ejercicio; no obstante, no existen datos suficientes para orientar el manejo de la lipodistrofia.

Hiperlipidemia

Se han registrado cambios de las concentraciones de triglicéridos, de las concentraciones de colesterol o ambos parámetros, con o sin hallazgos clínicos de redistribución de la grasa, durante los primeros meses tras un tratamiento HAART. En los estudios clínicos se han visto implicados todos los fármacos IP; no obstante, se ha documentado que los incrementos de colesterol y los triglicéridos pueden ser más importantes con ritonavir (151). No se ha definido todavía los mecanismos de estos efectos, pero pueden estar ocasionados parcialmente por la interferencia de los inhibidores de la proteasa con las proteínas celulares implicadas en el metabolismo lipídico.
Aunque se desconocen cuales son las consecuencias a largo plazo de esta redistribución de la grasa, los incrementos sustanciales de los niveles de triglicéridos y colesterol son importantes, debido a su posible asociación con episodios cardiovasculares y pancreatitis. En este contexto se han producido informes de casos de enfermedad coronaria prematura, enfermedad cerebrovascular, pancreatitis y colelititiasis en pacientes tratados con IP. Los estudios controlados no han demostrado que el tratamiento con fármacos IP se asocie con un incremento de riesgo de episodios cardiovasculares; no obstante, para poder valorar de forma fidedigna esta relación es necesario un período de seguimiento más prolongado. Algunos especialistas recomiendan monitorizar las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos (preferiblemente en ayunas) a intervalos de 3-4 meses durante el tratamiento con fármacos IP (ciii). En pacientes con concentraciones elevadas de triglicéridos en condiciones básales, y en los que pueden encontrarse en una situación de mayor riesgo de pancreatitis, es preferible que el plazo para una nueva determinación de perfil lipídico sea menor (p. Eje., en el intervalo de 1-2 meses tras el inicio del tratamiento HAART). Dicha valoración debe abarcar los riesgos independientes de enfermedad coronaria p. Eje., antecedentes familiares, historia medica, hábito de fumar, dieta, peso, etc.) y la magnitud e los cambios lipiditos. Habitualmente se recomienda instaurar tratamiento ante concentraciones de triglicéridos > 750-1000 mg/dl o concentraciones de colesterol LDL > 130 mg/dL (en individuos sin enfermedad coronaria conocida y 2 o más factores de riesgo conocidos) o > 160 mg/dL (en individuos, sin enfermedad coronaria y menos de 2 factores de riesgo conocidos). No existen datos inequívocos sobre la eficacia real de las modificaciones del estilo de vida (p. Ej., cambios dietéticos, práctica de ejercicio y abandono del hábito de fumar) y de los fármacos hipolipemiantes, como gemfibrozilo y niacina, o de los inhibidores de la coenzima. A reductasa HMG ( p. Eje., «estatinas»). El empleo concomitante de estatinas y fármacos IP debe realizarse con precaución, dado el potencial de incremento de la toxicidad de las estatinas en este ámbito. Algunos pacientes consiguen una resolución de las anomalías de los lípidos séricos tras interrupción de los IP o el cambio a una pauta antirretroviral ahorradora de IP; sin embargo, antes de tomar esta decisión es preciso realizar un análisis riesgo-beneficio.

Aumento de los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia

Se ha observado que el uso de inhibidores de la proteasa incrementa los episodios de hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia A y B. La mayoría de los episodios de hemorragias espontáneas en pacientes con hemofilia A y B. La mayoría de los casos se han producido en las articulaciones y tejidos blandos: no obstante, se han registrado episodios hemorrágicos más graves, incluyendo hemorragias intracraneales y gastrointestinales. Los episodios hemorrágicos se produjeron 22 días (valor mediana) después del inicio del tratamiento con el inhibidor de la proteasa. Algunos pacientes han recibido el factor de coagulación mientras continuaban el tratamiento con el inhibidor de proteasa.

Osteopenia y osteoporosis

La notificación de algunos informes de necrosis vascular de la cadena y de fracturas de comprensión de la columna de pacientes VIH+ tratados con un régimen HAART han planteado una preocupación sobre los acontecimientos adversos de régimen HAART sobre el metabolismo óseo. El riesgo de osteopenia y osteoporosis es significativamente más elevado en pacientes tratados con fármacos IP que en pacientes en los que se administran regímenes terapéuticos que no contienen fármacos IP.

Además, estos efectos son independientes de la lipodistrofia relacionada con los IP.

Exantema cutánea

El exantema cutáneo es una toxicidad relativamente habitual durante el empleo de fármacos INNTI. Una minoría significativa (aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con INNTI) son casos graves y potencialmente fatales de un síndrome de Stervens-Johnson.

Interrupción del tratamiento antirretrovial

Existen múltiples motivos para interrumpir de forma temporal o permanente el tratamiento antirretroviral. En los casos en los que sea necesario interrumpir medicación antirretroviral, los médicos y pacientes deben ser conscientes de las ventajas teóricas derivadas de una interrupción simultánea de los fármacos antirretrovirales, en contraposición a dejar de tomar uno o dos de los mismos para, de ese modo, disminuir al mínimo el desarrollo de cepas virales resistentes. En los casos en los que se decida interrumpir el tratamiento, deberá afectarse una monitorización afondo del paciente llevando a cabo evaluaciones clínicas y de laboratorio. La instauración de tratamiento profiláctico debe fundamentarse en el recuento de células T CD4+.
Se ha producido un cierto interés por las denominadas interrupciones terapéuticas supervisadas o estructuradas (ITS). El concepto de las ITS varía en función de las poblaciones de pacientes y comprende, como mínimo, las tres estrategias fundamentales: 1) la ITS como parte de la terapia de rescate, 2) la ITS para «autoinmunización» y un mejor control inmunológico del VIH y 3) las ITS con el objetivo único de permitir un menor tiempo total de tratamiento antirretroviral. Dado que existen datos limitados, actualmente no puede recomendarse ninguna de las estrategias mencionadas.

La ITS dentro del contexto de la terapia de rescate se refiere a los pacientes con virus que han desarrollado una resistencia farmacológica antirretroviral importante que, a pesar de recibir tratamiento, poseen una viremia plasmática persistente y recuentos de células T CD4+ relativamente bajos. El objetivo teórico de la ITS en esta población de pacientes es permitir que vuelva a desarrollarse el VIH susceptible al tratamiento antirretroviral. Aunque en el plasma de muchos individuos se han detectado VIH sensibles a fármacos antirretrovirales varias semanas o meses después de la interrupción del tratamiento, el desarrollo de BIH sensible al tratamiento farmacológico se asoció con una disminución significativa del recuento de células T CD4+ y un incremento, también significativo de la viremia plasmática, sugiriendo que se produce una mejoría de la idoneidad y patogenicidad de replicación del virus de tipo nativo (158). Además, se ha apreciado que en las células T CD4+ persisten VIH con resistencia farmacológica. La disminución evidenciada de células T CD4+ es especialmente preocupante en esta población de pacientes y en la actualidad no es posible recomendar la ITS en este grupo de pacientes.

La ITS para autoinmunización y la ITS para disminución del tiempo total con fármacos se refieren a los individuos con una supresión mantenida de la viremia plasmática (valores inferiores al límite de detección) durante períodos de tiempo prologados, junto a recuentos de células T CD4+ relativamente elevados, El objetivo teórico de una ITS para autoinmunización es permitir que se produzca períodos breves de replicación viral que aumenten las respuestas inmunológicas especificas frente al VIH. Esta estrategia se ha estudiado en pacientes en los que se ha instaurado un tratamiento HAART en los momentos iniciales o en las etapas crónicas de una infección por BIH. La ITS para el objetivo de reducir el tiempo total con fármacos se administran ciclos intermitentes durante periodos prolongados o breves, de tratamiento antirretroviral. El número de pacientes y la duración del seguimiento no son suficientes para que en el momento actual se pueda llevar acabo una evaluación idónea de esos enfoques. Sus riesgos potenciales consisten en una disminución del recuento de células T CD4+, un aumento de la transmisión y el desarrollo de resistencia farmacológica.

La existencia de datos insuficientes en las situaciones mencionadas impide que hoy en día se pueda recomendar la ITS en
la práctica clínica general. Es necesario efectuar investigaciones adicionales de estas áreas.
La prescripción generalizada del tratamiento antirretroviral intensivo ha traído consigo una disminución sin precedentes en la morbilidad y en la mortalidad asociadas a la infección por VIH-1. Sin embargo, las pautas intensivas no han sido capaces de erradicar la infección por VIH-1 y las pautas de mantenimiento de menor potencia que la pauta intensiva inicial no pueden mantener la supresión de la replicación del VIH-1. Estos datos sugieren que, al menos por ahora, el tratamiento antirretroviral intensivo deber realizarse de forma indefinida para conseguir una supresión mantenida de la replicación viral. En este contexto, la posibilidad de aparición de efectos secundarios asociados a la medicación antirretroviral es inevitable. Ya que el inicio del tratamiento antirretroviral se recomienda a todas las personas infectadas que lo deseen, los efectos secundarios del tratamiento antirretroviral pueden ser la primera manifestación clínica de enfermedad en algunas personas seropositivas cuya inmunidad está relativamente preservada. Aunque la toxicidad de los fármacos antirretrovirales aparece generalmente poco tiempo después del inicio del tratamiento, algunos efectos secundarios se manifiestan meses o incluso años después de la aprobación de los fármacos para su uso clínico. La intolerancia y la toxicidad de los fármacos antirretrovirales puede comprometer seriamente la adherencia al tratamiento y favorecer con ello la aparición de resistencias que ocasionen el fracaso del tratamiento.

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