Actitud ante efectos secundarios concretos del tratamiento antirretroviral

Anemia

Suele asociarse a AZT. Es un efecto dosis-dependiente. Era más frecuente en el pasado, cuando las dosis de AZT (1.500 mg/d) eran superiores a las actuales (500-600 mg/d). Generalmente aparece en los tres primeros meses de tratamiento. Su patogenia se debe a una inhibición de la proliferación de las células progenitoras eritroides. Aunque se ha demostrado la eficacia de la administración de eritropoyetina recombinante a dosis de 100 UI/kg s.c. o i.v. 3 veces/semana, en la actualidad se trata mediante retirada de AZT y su sustitución por otro fármaco antirretroviral, y transfusión de hematíes si el grado de anemia es importante (hemoglobina < 8 g/dL) o se acompaña de manifestaciones clínicas. Miopatía También suele asociarse a AZT y también es dosis-dependiente. Sin embargo, a diferencia de la anemia, suele aparecer de forma tardía (generalmente, después de 6 meses de tratamiento). Su patogenia se debe a una disfunción mitocondrial. Se manifiesta por mialgias o debilidad muscular proximal y por elevación de las enzimas musculares (CPK, aldolasa, LDH) en plasma. Se trata mediante la retirada de AZT; ocasionalmente, puede resultar necesario administrar corticoides a dosis de 1-2 mg/kg/d de prednisona. Neuropatía Suele asociarse a ddC (12-46%), ddI (13-34%), y d4T (15-20%). Es un efecto dosis-dependiente. Es un efecto tóxico directo, que debe distinguirse del efecto que el propio VIH puede ejercer. En la patogenia se ha implicado una interacción entre citocinas y factores de crecimiento neuronal. La presencia de neuropatía previa y la existencia de factores predisponentes de neuropatía (enolismo, desnutrición, diabetes, etc.) pueden favorecer la aparición de polineuropatía en pacientes tratados con antirretrovirales. Las molestias suelen ser progresivas si no se suspende el agente causal, aunque en algunos casos es posible mantener el fármaco potencialmente implicado si las molestias son escasas y no se dispone de alternativas terapéuticas. En los casos graves, es preciso suspender el fármaco supuestamente implicado y realizar un tratamiento sintomático. Estas medidas permiten revertir la sintomatología, aunque de una forma relativamente lenta. Pueden tardar meses o incluso años hasta notar una mejoría casi absoluta de la clínica polineuropática. El tratamiento sintomático que se ha utilizado es variado, lo que da una idea de su limitada eficacia. Se ha probado capsaicina tópica, que actúa inhibiendo la sustancia P, en casos de dolor neuropático leve o moderado. Los anticonvulsivantes constituyen el tratamiento más frecuentemente utilizado en los casos de dolor moderado-grave. De forma clásica, se utilizaron carbamacepina y amitriptilina que han caído en desuso debido a sus efectos secundarios. Actualmente, se utiliza gabapentina con una buena tolerancia y una eficacia aceptable. También se utilizan benzodiacepinas, especialmente clonacepam. En los casos de dolor muy intenso, se pueden utilizar opiáceos (metadona). En casos muy excepcionales, es preciso utilizar anestésicos en perfusión contínua (lidocaína o mexiletina) o local para realizar un bloqueo simpático (bupivacaína). Toxicidad neuropsíquica Es un efecto específico de efavirenz. Se ha descrito en un 20% de los pacientes y es más frecuente en el primer mes de tratamiento, tras el cual suele disminuir en intensidad o desaparecer. El espectro clínico está poco definido e incluye mareo, ansiedad, somnolencia, trastornos del sueño, agravamiento de problemas psíquicos subyacentes, y alteraciones motoras de enlentecimiento o bloqueo motor, entre otras. La afectación es probable que se localice a nivel subcortical o que interfiera con algún neurotransmisor, aunque la patogenia es desconocida. Este efecto puede aminorarse administrando el fármaco por la noche, separado de la cena, ya que los niveles plasmáticos pueden incrementarse si se administra concomitantemente con alimentos. Algunos pacientes han descrito mejoría de los efectos sobre el sueño con la administración de benzodiacepinas o de neurolépticos. Exantema Aunque es un efecto generalmente ligado a los no nucleósidos (hasta un 30% de pacientes), también puede aparecer asociados a inhibidores de la proteasa (3-5%) y a los nucleósidos (< 1%). Dentro de los no nucleósidos, la incidencia que se ha descrito es mayor en el caso de nevirapina y delarvidina que en el caso de efavirenz. Dentro de los nucleósidos, este efecto secundario debe considerarse especialmente en los pacientes que reciban abacavir, ya que aun siendo infrecuente puede ser fatal si no se interrumpe o, si una vez interrumpido, se reinicia el fármaco. Es un efecto idiosincrático. La patogenia es desconocida, aunque se ha sugerido un mecanismo de reacción antígenoanticuerpo similar a la enfermedad del suero o una toxicidad directa producida por metabolitos intermediarios. En los casos leves se manifiesta por un exantema generalmente maculopapular. En los casos más graves, el exantema se acompaña de fiebre y afectación de mucosas, pulmonar, hepática o hematológica. El tratamiento consiste en la interrupción temporal o permanente del fármaco y en la administración de tratamiento sintomático con antihistamínicos o corticoides. En el caso de nevirapina, se recomienda un comienzo escalonado de dosis en las dos primeras semanas. Aunque inicialmente se describió un efecto beneficioso de la administración de corticoides durante el comienzo escalonado de nevirapina, los resultados de estudios aleatorizados, como el estudio PREVIHNE del Grupo de Estudio del SIDA (GESIDA), muestran que con los corticoides no sólo no disminuye el riesgo de exantema sino que puede aumentar. Hepatitis Esta toxicidad puede aparecer de forma relativamente esperable en las personas seropositivas que reciben tratamiento antirretroviral al menos por dos motivos. Por un lado, los fármacos antiretrovirales se metabolizan en el hígado. Por otro lado, la prevalencia de coinfección por virus de hepatitis crónicas es relativamente elevada en las personas seropositivas para el VIH. Puede asociarse a nucleósidos (ddI, AZT), no nucleósidos (nevirapina, efavirenz), e inhibidores de la proteasa. La patogenia es multifactorial. Se ha implicado la toxicidad mitocondrial en el caso de los nucleósidos, un efecto toxicoinmunológico en el caso de los no nucleósidos, y un efecto mixto (toxicidad directa y toxicidad de la recuperación inmunológica en pacientes con hepatitis crónicas por virus B y C) en el caso de los inhibidores de la proteasa. Generalmente es asintomática y no suele precisar la interrupción del tratamiento, aunque en algunos casos extremadamente infrecuentes asociados a nucleósidos o a no nucleósidos puede ser grave o fatal si aparecen manifestaciones clínicas de hipersensibilidad (como fiebre o exantema) o de fallo hepático (como ictericia, encefalopatía, o hemorragia). Toxicidad gastrointestinal No suele asociarse con los no nucleósidos. Puede asociarse a nucleósidos (sobre todo ddI en su formulación antigua, aunque no en las cápsulas, y ocasionalmente a AZT), aunque es un efecto más común de los inhibidores de la proteasa. Es más frecuente y molesta con ritonavir (40%) y es rara con saquinavir (5%). Indinavir, nelfinavir, y amprenavir suelen tener una incidencia de toxicidad gastrointestinal similar (25%). Ritonavir en su formulación de suspensión tiene un sabor desagradable para algunos pacientes, que contribuye a incrementar la intolerancia gastrointestinal. Indinavir y amprenavir suelen ocasionar molestias digestivas altas, y nelfinavir suele ocasionar diarrea. Algunos pacientes experimentan dificultad para tragar los comprimidos de nelfinavir y notan que se quedan pegados en la garganta. Esta situación puede deberse al cambio en la consistencia del recubrimiento de los comprimidos que pasa de seca a pastosa con la saliva. Esta molestia puede solucionarse con una ingesta apropiada de líquido para evitar la adherencia de los comprimidos a la mucosa. El mecanismo de la toxicidad gastrointestinal es multifactorial. En el caso de ddI en su formulación de comprimidos se debe al excipiente alcalino que asocia y que puede ocasionar una hiperacidez de rebote. En el caso de los inhibidores de la proteasa, la patogenia es desconocida. Es posible que pueda implicar una inhibición de las enzimas pancreáticas, ya que los inhibidores de la proteasa no son específicos, aunque esta posibilidad no está confirmada. Por último, todos los antirretrovirales contienen lactosa como excipiente en su formulación, lo cual puede contribuir a una intolerancia transitoria en pacientes con diarrea por otros motivos, o más raramente a una intolerancia permanente si existe una intolerancia a la lactosa. Las molestias gastrointestinales raramente son graves, aunque por su frecuencia e incomodidad suelen ser muy importantes en la adherencia al tratamiento antirretroviral. Las molestias asociadas a ddI en su formulación de comprimidos pueden mitigarse con su administración en forma de cápsulas. En el caso de los inhibidores de la proteasa, las molestias digestivas suelen disminuir o desaparecer tras los primeros tres meses de tratamiento. La diarrea puede mejorar sintomáticamente con una dieta rica en alimentos astringentes o con fármacos inhibidores de la motilidad intestinal como loperamida. Se ha descrito que la diarrea asociada a nelfinavir puede mejorar con suplementos de calcio; el efecto del calcio se supone que está mediado por sus propiedades astringentes y por un efecto directo inhibitorio de la motilidad intestinal. En mi experiencia, los suplementos de calcio no suelen ser eficaces. En raros casos, es precisa la suspensión del fármaco que ha originado las molestias digestivas. Insuficiencia renal Puede asociarse a indinavir (nefritis intersticial por depósito de cristales de indinavir) y a adefovir (toxicidad en túbulo proximal renal). Generalmente es de intensidad leve-moderada y no suele acompañarse de clínica. Por ello, no requiere tratamiento. En ocasiones puede ser necesario suspender el tratamiento con el fármaco potencialmente implicado. Nefrolitiasis Es un efecto secundario exclusivo de indinavir, que es el único inhibidor de proteasa que tiene una eliminación renal apreciable. Indinavir suele precipitar en orina concentrada (densidad > 1.015-1.020) y pH básico (> 5). Suele ser más frecuente en ambientes calurosos. Se manifiesta por un dolor cólico lumbar. Afecta a 8-14% de los pacientes. Ocasionalmente se acompaña de fiebre y puede obligar al diagnóstico diferencial con una
pielonefritis. Se previene mediante una ingesta adecuada de líquido, cuya necesidad se ha cifrado por el fabricante en 1.500 mL de agua al día, aunque puede ser superior si el ambiente es caluroso, si el paciente tiene fiebre o suda de forma importante, o si tiene pérdidas extraordinarias de líquidos en forma de diarrea o de vómitos. El dolor se trata con antiinflamatorios no esteroideos. Si el dolor es intenso, puede ser conveniente suspender transitoriamente indinavir. Si se producen episodios de repetición sin un factor desencadenante evidente, puede ser preciso suspender definitivamente el fármaco. En este último supuesto, cabe la posibilidad de determinar los niveles plasmáticos de indinavir si se dispone de infraestructura para realizar análisis de farmacocinética y ajustar la dosis convenientemente si los niveles están por encima del rango terapéutico. También se debe investigar si el paciente consume bebidas carbónicas, aunque la cantidad de líquido ingerida diariamente sea adecuada, ya que el anhídrido carbónico alcaliniza la orina y puede hacer precipitar al indinavir.

Alteraciones metabólicas

Las alteraciones metabólicas se asocian de forma casi invariable al tratamiento con inhibidores de la proteasa. Son alteraciones analíticas sin sintomatología asociada. La hiperlipemia suele ser generalmente en forma de hipertrigliceridemia aislada, y con menos frecuencia en forma de hipertrigliceridemia y de hipercolesterolemia combinadas. Ante la detección de hiperlipemia, debe investigarse sobre la dieta que realiza el paciente. Si la dieta es rica en grasas animales o más rica en calorías de lo que el metabolismo del individuo necesita, debe corregirse. Se debe evitar el sobrepeso. Si los niveles de triglicéridos y de colesterol son inferiores a 400 mg/dL, la actitud puede ser conservadora. Si los niveles de triglicéridos o de colesterol son superiores a 400 mg/dL, debería instaurarse un tratamiento farmacológico a base de fibratos (gemfibrozil) si predomina la hipertrigliceridemia, o de estatinas (pravastatina, ya que es la única que no se metaboliza a través del citocromo P450) si predomina la hipercolesterolemia, o de ambas. Si los niveles de triglicéridos o colesterol persisten elevados a pesar del tratamiento o éste es intolerado, resulta necesario plantear la suspensión del tratamiento con inhibidores de la proteasa. Estas recomendaciones de tratamiento de la dislipemia en personas seropositivas se encuentran ampliadas en un documento de consenso que ha sido publicado recientemente.
Si se desarrolla una diabetes (glicemia > 126 mg/dL) o si empeora una diabetes previa en un paciente que inicia tratamiento con inhibidores de la proteasa, la posibilidad de seguir o no con estos fármacos depende de la gravedad clínica. En los casos de cetoacidosis, resulta sensato plantear la suspensión de los inhibidores de la proteasa e instaurar un tratamiento con insulina. En casos con clínica más leve o sin clínica, puede mantenerse el tratamiento con inhibidores de la proteasa y utilizar dieta exclusivamente o dieta más antidiabéticos orales dependiendo de los niveles de glicemia. Los antidiabéticos orales más atractivos son los que disminuyen la resistencia a la insulina: metformina en caso de que haya lipodistrofia con obesidad central predominante o una glitazona (aún no comercializadas en España) en caso de que exista una lipodistrofia con pérdida de la grasa periférica predominante.

Redistribución de la grasa corporal

La redistribución de la grasa corporal no se asocia de forma tan clara a los inhibidores de la proteasa como las alteraciones metabólicas. En caso de que predomine la obesidad intraabdominal, el ejercicio físico, el tratamiento con metformina (aun no existiendo diabetes), y la sustitución de los inhibidores de la proteasa por un no nucleósido pueden disminuir en grado variable la grasa intraabdominal. Para las acumulaciones localizadas, como la hipertrofia mamaria o la joroba de búfalo, es posible el tratamiento quirúrgico. En el caso de que predomine la pérdida de grasa periférica, podría resultar útil el tratamiento con glitazonas, ya que la troglitazona se ha utilizado con éxito para aumentar el tejido subcutáneo en personas con lipodistrofia no asociada a la infección por VIH. A pesar de que no se ha establecido una relación casual entre la utilización de d4T y el desarrollo de lipodistrofia16, algunos autores han comunicado mejoría parcial con la retirada de d4T.

Conclusiones

El tratamiento antirretroviral actual comporta inevitablemente un riesgo de toxicidad. A pesar de que algunos efectos secundarios son más esperables al inicio de un determinado fármaco o tratamiento antirretroviral, el riesgo en general aumenta con el tiempo. No es previsible que ocurran cambios cualitativos en los fármacos antirretrovirales en los próximos años. Por ello, es preciso diseñar estrategias de tratamiento antirretroviral encaminadas a disminuir el riesgo de toxicidad tanto a corto como a largo plazo. Afortunadamente, el perfil de toxicidad asociado con cada fármaco individual es relativamente singular. Incluso la toxicidad de familia tiene un perfil o unos matices diferentes para cada fármaco de la misma familia. Por ello, es preciso mantener una vigilancia activa para realizar cambios o modificaciones de los fármacos de forma rápida y certera para evitar la progresión de la infección VIH y mejorar en la medida que sea posible un determinado efecto secundario. Sólo de este modo evitaremos que la toxicidad de los fármacos antirretrovirales sea considerada por los propios pacientes como algo más temible que la propia progresión de la infección por VIH.

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