Historia natural de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Replicación viral


Las dos décadas que han pasado desde las primeras descripciones de lo que después se conoció como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), constituyen uno de los lapsos de tiempo con un desarrollo más espectacular por lo que se refiere al conocimiento y tratamiento de una enfermedad infecciosa. En los primeros tiempos de la epidemia no se disponía de tratamiento efectivo frente a su agente causal, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en estos años se definió la epidemiología de la infección y su historia natural, entendiendo como tal la evolución de la infección sin intervenciones externas susceptibles de modificar su evolución.

No obstante, ya en los primeros años de la epidemia se diseñaron estrategias destinadas al tratamiento y a la prevención de las principales complicaciones infecciosas de la enfermedad y se inició de forma tímida la era del tratamiento antirretroviral, que ha alcanzado su momento álgido, en cuanto a eficacia se refiere, durante la segunda parte de la década de los noventa. Coincidiendo en el tiempo con la aparición del tratamiento antirretroviral de gran eficacia (TARGA), se hallaron marcadores pronósticos de gran fiabilidad, sobre todo la determinación de la carga viral, lo que en conjunción con sus modificaciones inducidas por el TARGA han conducido a la era actual en la que se ha documentado una drástica reducción de la mortalidad y de la incidencia de infecciones oportunistas y neoplasias asociadas a la infección por VIH, lo que ha conducido a una mayor esperanza de vida para la población infectada y a que adquieran protagonismo otros aspectos relacionados con la infección como son los efectos secundarios de los TARGA. Revisar de forma sucinta la historia natural de la infección por VIH, entendiendo como siempre en cualquier infección que es la resultante de la interacción entre el agente morboso (el VIH) y un huésped y que será dicha interacción, modulada por factores dependientes del virus y por aquellos dependientes del huésped, la que en última instancia determinará el perfil evolutivo de la enfermedad en un paciente determinado.

Existen múltiples evidencias de que el VIH, desde el momento que infecta al paciente, se replica de forma continua alcanzándose para cada paciente un nivel de equilibrio que depende de factores virales (como la cepa del virus infectante) y de factores del huésped (como la edad). Dicho nivel de equilibrio se mantiene durante un cierto tiempo, que varía según el estadio evolutivo de la infección. La historia natural de la infección por el VIH puede dividirse en tres fases bien diferenciadas: una fase precoz o aguda, que tiene una duración de varias semanas; una fase intermedia o crónica que se extiende a lo largo de años, en los que el sistema inmunitario del huésped consigue un cierto control de la replicación viral estableciéndose un equilibrio dinámico entre la replicación vírica y el sistema inmunitario del paciente. Sin embargo, la repetición ad infinitum de los ciclos replicativos del virus acaba por ocasionar el agotamiento del sistema inmunitario y su consiguiente claudicación, que eventualmente conduce a la aparición de infecciones oportunistas y tumores, que caracteriza clínicamente la fase final de la infección por VIH, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) clínico.
La fase precoz o aguda de la infección por VIH, también conocida como primoinfección o infección aguda por VIH, se caracteriza clínicamente por unas manifestaciones que remedan una mononucleosis infecciosa, aunque aparece sólo en un 30- 70% de los pacientes y a menudo pasa desapercibida puesto que su presentación es poco específica, a menudo sin impresión de gravedad y que se autolimita en 2-3 semanas.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la primoinfección por VIH se detallan en la tabla 1. En un porcentaje de pacientes cercano al 70%, la primoinfección se acompaña de una erupción cutánea de corta duración. La primoinfección se manifiesta clínicamente de 2 a 4 semanas tras la exposición, aunque este período puede oscilar de 6 días a 6 semanas. Como es una constante en toda infección existen factores virales que favorecen la adquisición de la infección y que básicamente son el inóculo infectivo (la dosis de virus infectante) y la virulencia intrínseca de la cepa viral o capacidad de la misma para causar infección, pero en contraposición existen factores del huésped que favorecen la resistencia a la infección por VIH. Así ocurre en ciertos individuos que presentan una alteración genética del correceptor CCR5 y se sabe también que existen individuos cuyo sistema inmunitario es capaz de eliminar por completo la infección e impedir la ulterior diseminación del virus. Además, en niños se ha demostrado eliminación completa del virus tras infección perinatal. La vía y mecanismo de transmisión no parece desempeñar ningún papel en la evolución posterior de la infección por VIH. La fase precoz de la infección por VIH se caracteriza por una rápida diseminación del virus con especial predilección por los ganglios, tejido linfático y sistema nervioso. En esta fase la proporción de linfocitos CD4 infectados es de 1/10-100, la carga viral plasmática suele ser del orden de 106 copias/mL y en la mayoría de los pacientes puede detectarse antígeno p24 circulante a partir de la 2.ª hasta la 6.ª semana. Posteriormente, en el plazo de 1 a 3 meses, aparecen los diversos anticuerpos frente al VIH, lo que se sigue de desaparición el antígeno p24 circulante y de una radical disminución en del número de linfocitos CD4 infectados. La intensa replicación viral que se produce durante la infección aguda produce un descenso brusco en el número de linfocitos CD4 y en consecuencia un estado de inmunodepresión que se recuperará cuando se establezca un cierto control de la replicación viral, pero que puede acompañarse de aparición o reactivación de algunas infecciones oportunistas como candidiasis esofágica o infección sintomática por citomegalovirus.
Existen una serie de factores clinicobiológicos que poseen la capacidad de predecir si la progresión de la infección por VIH será más o menos rápida. La progresión se acelerará en los pacientes que presenten cifras de viremia superiores a las 100.000 copias/mL durante la primoinfección o si la carga viral se estabiliza en cifras superiores a 10.000 copias/mL, en los pacientes que presenten una primoinfección sintomática, en los que presentan cifras bajas de linfocitos CD4 que no se recuperan, y en los pacientes infectados por cepas formadoras de sincitios, cepas resistentes, aquellas que escapan a la acción de los anticuerpos neutralizantes y las cepas con menor tropismo por los macrófagos. Los pacientes que presenten detección prolongada de antígeno p24, retraso en la aparición de anticuerpos frente al mismo y retraso en la positivización de las pruebas de ELISA para la detección de anticuerpos tienen también un riesgo acelerado de progresión.
La fase intermedia o crónica de la infección por VIH se caracteriza clínicamente porque el paciente suele estar asintomático o puede presentar adenopatías, cifras reducidas de plaquetas (sobre todo los usuarios de drogas por vía parenteral) o pequeños trastornos neurológicos. Durante esta fase, la probabilidad de que la infección progrese a estadios más avanzados es del 50% para los adultos los 7-10 años de haberse infectado. Muy frecuentemente, es en esta fase cuando el paciente es visto inicialmente por un médico y ya desde el punto de vista clínico pueden existir circunstancias clínicas como la presencia de candidiasis oral, leucoplaquia vellosa, o síntomas constitucionales como diarrea, febrícula o fiebre y pérdida de peso no intencionada, que nos deben alertar ante la posibilidad de una infección avanzada, que siempre deberá corroborarse con los datos inmunológicos y virológicos, pero que permiten la instauración de medidas profilácticas desde el momento inicial del contacto médico-paciente. Los factores dependientes del virus y dependientes del huésped mencionados en el apartado anterior constituyen indicadores de la probabilidad de progresión. A pesar de ello, existe una gran variabilidad individual. En esta fase la respuesta inmunitaria por parte del huésped es capaz de limitar la replicación viral, y durante la misma uno de cada 10.000 linfocitos CD4 circulantes estaría infectado, existiendo actividad replicativa viral sólo en el 10% de los mismos. Los viriones libres a nivel plasmático tienen una semivida muy corta, de aproximadamente 0,5 días y en unos 2,5 días tiene lugar un ciclo replicativo completo. Se calcula que cada día se producen y destruyen unos 1012 viriones, lo que representa la renovación diaria del 30% de las partículas circulantes y de forma paralela cada día se producen y destruyen 109 linfocitos CD4 con infección productiva, lo cual supone un índice de recambio 10 a 100 veces superior al fisiológico. Una comparación que ha hecho fortuna describe muy adecuadamente la evolución de la infección por VIH como un tren que se dirige hacia un precipicio; el punto de partida (o distancia al precipicio) y la velocidad del tren son las dos variables que determinarán en mayor medida el tiempo necesario para efectuar el recorrido. En este ejemplo aplicado a la infección por VIH, la distancia a recorrer por el tren es la cifra de linfocitos CD4 que posee el paciente, mientras que la velocidad a la que se desplaza se hallaría representada por la carga viral plasmática. Ambas variables representan, por un lado, la producción viral, y por el otro, la destrucción celular. Por ello, no resulta difícil de entender que una única medida aislada de la viremia (que traducirá cambios en la velocidad) es el mejor marcador de progresión y el más precoz. En cambio, los cambios en los niveles de linfocitos CD4 se detectarán con mayor retraso, al ser consecuencia obligada de los cambios en la replicación viral. El recorrido hasta el precipicio (representado por la aparición del sida clínico o por la muerte) se acorta un promedio de 40-80 linfocitos CD4/mm3 y año, pero puede oscilar entre 0 y 200. Todo este dinámico proceso se halla a su vez influenciado por factores virales ya mencionados como que la cepa viral sea formadora de sincitios (fusión de una o más células huésped) o que posea mutaciones que confieran resistencia a antirretrovirales. Existen también factores relacionados con el huésped que pueden influenciar el recorrido del tren hacia el precipicio y entre ellos los más trascendentes son la edad del paciente, las coinfecciones con otros virus como citomegalovirus, virus de las hepatitis o el virus linfotrófico T tipo I, la adicción activa a drogas por vía parenteral, la presencia simultánea de enfermedades de transmisión sexual o de infecciones por parásitos entéricos, la existencia de malnutrición y la exposición a aloantígenos como sangre o semen.

No obstante, existe un reducido porcentaje, que se estima en un 10% de sujetos infectados por el VIH, cuya progresión haciaestadios avanzados de la enfermedad a los 20 años de la infección todavía no se ha producido. Alrededor de la mitad de ellos (5%) conservan, además, una inmunidad preservada, con cifras de linfocitos CD4 por encima de 500/mm3, en ausencia de tratamiento antirretroviral y con un buen estado clínico. Son lo que se ha venido en denominar no progresores a largo plazo.

En la fase final o de crisis existe un aumento de la capacidad de replicación viral, y en esta fase hasta uno de cada 10 linfocitos CD4 puede estar infectado y el número de copias virales por mililitro de plasma puede nuevamente llegar hasta los 106. Ello es consecuencia de que el sistema inmunitario del huésped haagotado su capacidad para eliminar virus y su capacidad para reponer los linfocitos CD4 destruidos por la replicación viral. Desde el punto de vista clínico, aparece un notable deterioro del estado general con marcad pérdida de peso (wasting syndrome), infecciones oportunistas de diversa localización, ciertos tipos de neoplasias y alteraciones neurológicas que conforman lo que clínicamente se ha definido como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En pacientes que no reciben tratamiento antirretroviral, el pronóstico a partir de este momento es ominoso, con una probabilidad de supervivencia a los 3 años del diagnóstico del sida que no suele ser superior al 15-30%. Cuando la cifra de linfocitos CD4 desciende por debajo de 200/ mm3, el 30% de los pacientes desarrollará alguna enfermedad definitoria de sida en 1-3 años, mientras que sólo un 20% de los pacientes permanecerá relativamente asintomático. Por debajo de un nivel de linfocitos CD4 de 50/mm3, la mediana de supervivencia es de 1,3 años, pero aun así el 20% de los pacientes puede sobrevivir 2 años. Existen diversos factores pronósticos que determinan la evolución de un paciente cuando éste ha desarrollado alguna condición definitoria de sida y entre ellos destacan el propio episodio inicial definitorio, la edad del paciente, la vía de transmisión de la infección por VIH, y la cifra de linfocitos CD4.
La presencia de manifestaciones clínicas, enfermedades definitorias de sida o no constituyó la base de la clasificación inicial de la infección por VIH, pero el reconocimiento del valor pronóstico de la cifra de linfocitos CD4 junto con la incorporación de tres nuevas enfermedades definitorias a la definición de sida de los Centers for Disease Control de 1987, han dado como resultado la clasificación de enero de 1993, que se expone en las tablas 2 a 4.

Como se ha comentado previamente, la mediana de tiempo desde el momento de la infección al desarrollo de sida clínico es de aproximadamente 8-10 años, aunque algunos pacientes desarrollarán sida en menos de 5 años (aproximadamente un 20%), mientras que otros permanecen asintomáticos sin evidencia de inmunodepresión durante más de 10 años (< 5%). Se han utilizado muchas situaciones clínicas y datos de laboratorio para estimar el pronóstico de la infección por VIH y, por tanto, como marcadores de evolución de la infección. Numerosos estudios han demostrado que el nivel de RNA del virus (carga viral) en plasma es el predictor aislado más fiable del riesgo de progresión a sida y de muerte secundaria al sida . En el clásico estudio de Mellors et al. se demostró que el 80% de los pacientes que tenían una carga viral plasmática por encima de 30.000 copias/mL desarrollaban sida en 6 años, mientras que sólo el 5,4% de los que tenían 500 copias/mL o menos lo desarrollaban en el mismo período de tiempo. El nivel de linfocitos CD4 en este mismo estudio no era un predictor tan fiable como la carga viral, pero proporcionaba información pronóstica adicional. Por tanto, el pronóstico de la infección por VIH se define de la forma más adecuada mediante la utilización combinada de la carga viral y el recuento de linfocitos CD4. En una minoría de pacientes con infección por VIH, la progresión hacia sida es extraordinariamente lenta y el recuento de linfocitos CD4 permanece estable durante años. En estos individuos la carga viral es muy reducida en comparación con los progresores y se han detectado también títulos elevados de anticuerpos específicos anti-p24. La tasa de progresión de la infección se ha asociado también con el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) y se ha demostrado menor progresión en los poseedores de determinados alelos. El cambio más radical que se ha producido en la historia natural de la infección por VIH se ha observado desde mediados de 1996 con la introducción de los tratamientos antirretrovirales de gran eficacia (TARGA) y así, por primera vez en los 20 años de historia de la infección por VIH y en los 10 años de tratamiento antirretroviral, la mortalidad causada por la infección ha experimentado un drástico descenso. Asimismo, la incidencia de algunas infecciones oportunistas ha experimentado una notable reducción, y probablemente lo mismo sucede con las neoplasias asociadas a la infección por VIH, como el sarcoma de Kaposi o los linfomas. Estos cambios han ido paralelos a la introducción de nuevos fármacos antirretrovirales y, sobre todo, de los inhibidores de proteasa, a la generalización de su uso y al empleo de las combinaciones de los mismos (generalmente dos análogos de nucleósidos y un inhibidor de proteasa o un no análogo de nucleósido) de forma más precoz en la historia natural de la infección. Con dichas combinaciones se consigue reducir la carga viral plasmática por debajo de 20-50 copias/mL en el 50-80% de pacientes no tratados previamente y mantener este efecto durante períodos superiores a un año, pudiéndose alcanzar respuestas más duraderas desde el punto de vista temporal. La respuesta observada al TARGA es la de un incremento en la cifra de linfocitos CD4, que se recuperan a un ritmo promedio de 12,5 células por semana durante los tres primeros meses, lo cual probablemente traduce una redistribución y reentrada a partir de los ganglios linfáticos, y posteriormente a razón de 1,7 células por semana, siendo posible mantener este ritmo durante períodos prolongados por expansión a partir de linfocitos CD4 con fenotipo de células memoria. La recuperación inicial de linfocitos CD4 que acompaña a un TARGA se lleva a cabo, sobre todo, a expensas de las células memoria. En una segunda fase, a partir de los 3-6 meses puede también producirse un aumento de las células nativas. Si el TARGA se inicia precozmente, la recuperación de las células nativas es más rápida y el repertorio inmunológico, entendido como el número y variedad de antígenos capaces de ser reconocidos por los linfocitos y contra los que se puede generar una respuesta inmunológica, puede mantenerse más conservado que si el TARGA se inicia en fases más avanzadas de la infección cuando dicho repertorio puede haber sido irremisiblemente dañado.

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Categoría: Glosario Médico.




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