Las sulfonamidas y las drogas antifolato

Actividad antimicrobiana
Las sulfamidas son análogos estructurales de la p- aminobenzoico (PABA) y competir con PABA para bloquear su conversión a dihidrofolato. Los organismos que utilizan PABA en la síntesis de folatos y pirimidinas se inhiben. Animal células y algunos microorganismos resistentes (por ejemplo, enterococos) el uso de folato exógeno y por lo tanto no se ven afectados por las sulfonamidas.
Trimetoprima y pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión de dihidrofolato a ácido tetrahidrofólico mediante el bloqueo de la enzima dihidrofolato reductasa. Estos dos agentes se utilizan generalmente en combinación con otras drogas (por lo general sulfonamidas) para prevenir o tratar una serie de infecciones bacterianas y parasitarias. En dosis altas, pueden inhibir la dihidrofolato reductasa de mamíferos, pero clínicamente se trata de un problema sólo con pirimetamina. El ácido folínico (leucovorina) se administra conjuntamente con la pirimetamina para reducir el riesgo de supresión de la médula ósea.
Sulfonamidas sólo rara vez se utilizan en el tratamiento de la infección bacteriana. Cuando se utiliza en combinación con otras drogas, las sulfonamidas son útiles en el tratamiento de la toxoplasmosis y la infección por P. carinii.
La combinación de trimetoprim (una parte) más sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para tal negativa organismos gramos como E. coli , Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, y Shigella, aunque hay bastante resistencia ha surgido. También es activa contra muchas cepas de Serratia, Providencia, S maltophilia, B cepacia (anteriormentePseudomonas cepacia ), y Burkholderia pseudomallei , pero no contra P. aeruginosa. Es inactivo frente a anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayoría de Nocardia y S aureus (incluyendo a la meticilina resistente a S aureus ) y 50% sobre S epidermidis. M. catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias atípicas también son inhibidas por esta combinación.
Farmacocinética y administración
Trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se distribuyen ampliamente en los tejidos y fluidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, el logro de los niveles séricos similares ya sea con la administración intravenosa u oral. ajuste de la dosis es necesaria para la enfermedad renal significativa (aclaramiento de creatinina 50 mL / min).
Usos clínicos
Las indicaciones actuales para sulfonamidas se resumen a continuación.
INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO
Las bacterias coliformes, la causa más común de infecciones del tracto urinario, son moderadamente inhibida por las sulfonamidas, a pesar de la resistencia generalizada de E coli se ha convertido. Curso de la terapia a corto (3 días) por vía oral con la doble-fuerza trimetoprim-sulfametoxazol (mg de trimetoprima sulfametoxazol 800 mg + 160) dos veces al día es una terapia eficaz para las infecciones del tracto urinario en las mujeres que son sintomáticos de menos de 1 semana. Desde trimetoprima se concentra en la próstata, el trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de doble resistencia dos veces al día durante 14-21 días, es eficaz en la prostatitis aguda. En la prostatitis crónica, el tratamiento durante 6-12 semanas se indica. Teniendo en cuenta la resistencia a la tendencia anterior, el uso rutinario de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento empírico de las infecciones del tracto urinario ha sido cuestionada. En aquellas áreas donde la resistencia de E. coli es mayor que el 10-20%, los agentes alternativos se debe utilizar como tratamiento empírico. Teniendo en cuenta la observación del aumento adquirida en la comunidad resistente a la meticilina S aureus , trimetoprim-sulfametoxazol ha sido recomendado como un fármaco de elección en el tratamiento de este organismo. Clínicas y experimentales demuestran informes tanto éxito y el fracaso de usar este agente. A pesar de estos fracasos, el trimetoprim-sulfametoxazol está siendo utilizado con mayor frecuencia. Los ensayos clínicos controlados están garantizados para aclarar el papel de este agente en el tratamiento de la adquirida en la comunidad resistente a la meticilina Staphylococcus S.
LAS INFECCIONES PARASITARIAS
Trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz para la profilaxis y el tratamiento de la neumonía por neumonía, Cyclosporainfección y Isospora belli infección. Para el tratamiento de la neumonía por neumonía, 15-20 mg / kg / d de trimetoprim y 75-100 mg / kg / d de sulfametoxazol en tres o cuatro dosis divididas se administra por vía intravenosa o por vía oral, dependiendo de la severidad de la enfermedad durante 3 semanas. La dosis para la profilaxis es de 160 mg de trimetoprima + 800 mg de sulfametoxazol diariamente o tres veces por semana. (Cuando se administra a diario, es también una profilaxis contra la encefalitis toxoplasmal.) belli que la infección por el VIH / SIDA ha sido tratado con éxito con 160 mg de trimetoprima sulfametoxazol + 800 mg por vía oral cuatro veces al día durante 10 días, seguido de administración de dos veces al día durante 3 semanas . Ciclosporosis se trata con éxito con trimetoprim 160 mg y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al día durante 7-10 días. Sulfadiazina con pirimetamina también se usa para tratar y prevenir la recidiva de la toxoplasmosis.
OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS
Las sulfonamidas son los fármacos de elección para Nocardia infecciones. trimetoprim-sulfametoxazol se distribuye ampliamente en los tejidos, penetra en el líquido cefalorraquídeo, y se ha utilizado para tratar la meningitis causada por bacilos negativos gramos, a pesar de las cefalosporinas de tercera generación son preferidos. Aunque a veces es utilizado para las infecciones del tracto respiratorio ambulatorio, el patrón de aumento de la resistencia asociada a S pneumoniae ha disminuido su utilidad.
Trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz también para las infecciones por Enterobacter, B pseudomallei (melioidosis), S maltophilia , o cepacia B; en combinación con rifampicina, para la erradicación del transporte nasofaríngeo de estafilococos, para la profilaxis contra la enfermedad meningocócica, cuando predominan las cepas sensibles, para la profilaxis antibacteriana en receptores de trasplante de órganos o pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, el tratamiento de la L monocytogenes meningitis, y quizás también para el manejo de la granulomatosis de Wegener pulmonar.
LEPRA
sulfonas Algunos son ampliamente utilizados (véase más adelante).
Efectos adversos
Las reacciones adversas a las sulfonamidas se producen en el 10-15% de los pacientes non-HIV/AIDS (por lo general una urticaria leve o trastornos gastrointestinales) y hasta en el 50% de los pacientes con VIH / SIDA (predominantemente erupción cutánea, fiebre, neutropenia, trombocitopenia y, a menudo suficientemente graves como para requerir la interrupción de la terapia). Estas drogas tienen muchos efectos secundarios debido en parte a la hipersensibilidad, en parte, a la toxicidad directa que debe ser considerado siempre que los síntomas o signos inexplicables ocurren en un paciente que puede haber recibido estos fármacos.
EFECTOS SECUNDARIOS SISTÉMICOS
Fiebre, erupciones cutáneas, urticaria, náuseas, vómitos o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa, depresión de la médula ósea, trombocitopenia, anemia hemolítica (en la deficiencia de G6PD) o anemia aplásica, granulocitopenia, reacciones leucemoide, hepatitis, poliarteritis nodosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hipercaliemia reversible, y muchos otros han sido reportados. Debido al riesgo de síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con una erupción anterior después de trimetoprim-sulfametoxazol no deben recibir la droga de nuevo. Los pacientes que reportan una reacción alérgica a las sulfonamidas tienen un mayor riesgo de alergia a la penicilina.
-Pacientes VIH positivos con intolerancia al trimetoprim-sulfametoxazol a menudo puede ser desensibilizado. Una tasa del 70% de éxito ha sido reportado después de dar a 0,004 mg de sulfametoxazol trimethoprim/0.02 mg en suspensión oral y aumentar la dosis diez veces cada hora para alcanzar una dosis final de 160 mg trimethoprim/500 sulfametoxazol mg.
LAS ALTERACIONES DEL TRACTO URINARIO
Mayores sulfamidas fueron relativamente insoluble y se precipitaría en la orina. El uso común en la actualidad la mayoría de las sulfamidas (sulfametoxazol) son muy solubles, y la vieja advertencia para obligar a los líquidos ya no está justificada. Las sulfonamidas se han implicado en la nefritis intersticial. Los pacientes con toxoplasmosis que reciben altas dosis de terapia sulfadiazina están predispuestos a cristaluria.
Proctor AR. Papel de los antagonistas del ácido fólico en el tratamiento de meticilina-resistente Staphylococcus aureusinfección. Clin Infect Dis. 2008 15 de febrero; 46 (4) :584-93. [PMID: 18197761]