Neoplasia: análisis cromosómico


Los estudios de ambos cromosomas y los ácidos nucleicos de apoyo de 1914 Boveri hipótesis de que el cáncer es causado por un cambio en el material genético a nivel celular. Dos clases de genes se han descubierto que la función en la transformación neoplásica.

Los oncogenes surgen de genes normales preexistentes (protooncogenes) que han sido alterados por factores virales y no virales. Como resultado, las células sintetizan proteínas normales o en cantidades inadecuadas o proteínas que son aberrantes en la estructura y función. Muchas de estas proteínas son factores de crecimiento celular o receptores de factores de crecimiento. El resultado neto de activación de oncogenes es la división celular no regulada. Las mutaciones que activan oncogenes casi siempre se producen en las células somáticas y son por lo general no se hereda. Aunque algunos oncogenes tienen más probabilidades de ser activada en ciertos tumores, en general las mismas mutaciones se pueden encontrar en las neoplasias que surgen en las distintas células y tejidos.

Los genes supresores de tumor pueden ser vistos como la antítesis de oncogenes. Su función normal es la de suprimir la transformación; mutación en ambos alelos es necesario destruir esta importante función. El alelo mutante primero en cualquier gen supresor de tumores pueden surgir espontáneamente o puede ser un problema hereditario; mutación en el otro alelo (el segundo “hit”) casi siempre surge espontáneamente, sino por cualquiera de una serie de mecanismos moleculares. Estos genes tumorales considerablemente mostrar más especificidad que los oncogenes, sin embargo, aunque algunas mutaciones específicas son necesarias para ciertos tumores que surgen, sin pérdida de función supresora tumoral es suficiente. Es evidente que una persona que hereda una copia de un gen supresor de tumores mutante está en mayor riesgo de que en algunos celulares susceptibles, en algún momento de la vida, la función de ese gen se perderán. Esta susceptibilidad se hereda como un rasgo autosómico dominante. Por ejemplo, la mutación en un alelo de la p53 locus de resultados en el síndrome de Li-Fraumeni (151.623), en la que la susceptibilidad antes de los 45 años para los sarcomas y otros tumores se produce en hombres y mujeres en las generaciones sucesivas. Las mutaciones heredadas en este lugar también aumentan el riesgo de que un segundo tumor se desarrollará después de la radiación o quimioterapia para el primer tumor, lo que sugiere que el tratamiento inicial puede inducir a un segundo “hit” en un p53 locus en otro tejido. Sin embargo, heredando un p53 mutación no es una garantía de que el cáncer se desarrollan a una edad temprana; queda mucho más por aprender sobre la patogenia de la neoplasia antes de que el consejo genético de familias con predisposición al cáncer molecular se aclara. BRCA1, un gen que predispone a las mujeres a la mama (114.480) y el cáncer de ovario, es otro ejemplo de un gen supresor de tumores. Las mujeres que heredan un alelo mutante del gen BRCA1 tienen, en promedio, un riesgo a lo largo del 60-80% de desarrollar cáncer de mama y la edad media de detección de tumor se encuentra en la quinta década. Su riesgo de desarrollar cáncer de ovario es 34-45%. Tanto para hombres y mujeres con determinadas mutaciones en BRCA1, el riesgo de cáncer de colon y de páncreas se incrementan varias veces sobre la de la población en general.

En casos seleccionados, el ADN de una paciente pueden ser analizados para detectar la presencia de un gen mutado y por lo tanto eso es de riesgo individual de desarrollar un tumor puede ser evaluada. Ejemplos de ello son el retinoblastoma (189.200), ciertas formas de tumor de Wilms (194.070), el cáncer de mama (114.489), y el cáncer de colon familiar (114.500). Para ilustrar cómo no invasiva y sensible a la metodología se ha convertido, es posible analizar las heces para detectar la presencia de mutaciones en los genes supresores de tumores que podrían indicar la presencia de un adenocarcinoma detectados clínicamente del colon. El análisis-aún no en uso general-depende de la capacidad de la PCR para amplificar cantidades minúsculas de la actual mutación genética en las células epiteliales se desprenden del tumor.
Una tercera clase de genes que predisponen al cáncer se ha descubierto en los últimos años. Los llamados genes mutadores se han unido a los genes supresores de oncogenes y tumoral como posibles factores de riesgo. Mutator genes funcionan normalmente para reparar los daños al ADN que ocurre de agresiones ambientales como la exposición a agentes cancerígenos y la radiación ultravioleta. Cuando un gen mutador se está mutado, el daño del ADN se acumula y, finalmente, afecta a los genes supresores de oncogenes y del tumor, con lo que el cáncer sea más probable. cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC) es un síndrome familiar debido a mutaciones en uno u otro de los cinco genes mutadores identificados hasta la fecha ( MSH2 y MLH1 ser el más comúnmente responsables del HNPCC).
Esta obra apasionante sobre la naturaleza molecular de la oncogénesis fue precedida por años de estudio de la citogenética de los tumores. De hecho, el tumor retinoblastoma gen supresor se aisló en última instancia, porque un pequeño número de pacientes con este tumor tienen una deleción constitutiva del cromosoma 13 en este mapa de genes. Otras aberraciones cromosómicas se han encontrado para ser muy característica de, o incluso específico para ciertos tumores. La detección de una de estas aberraciones citogenéticas tanto, puede ayudar al diagnóstico.

Las neoplasias hematológicas son especialmente susceptibles de estudio debido a la relativa facilidad de realizar el análisis citogenético. Estos tumores se asocian con más de 100 reordenamientos cromosómicos específicos, sobre todo las translocaciones. La mayoría de estos reordenamientos están restringidas a un tipo específico de cáncer (Tabla e2-8), y el resto se produce con muchos tipos de cáncer.

En las leucemias, la aberración cromosómica es la base de una de las subclasificaciones de la enfermedad. Cuando la información citogenética se combina con la clasificación histológica, es posible definir subgrupos de pacientes en los que su respuesta al tratamiento, curso clínico y el pronóstico son predecibles. Si en el momento del diagnóstico no hay cambios cromosómicos en la médula ósea células, el tiempo de supervivencia es más larga que si cualquiera o todas las de la médula ósea tienen células anormales citogenético. Como secundarios se producen cambios cromosómicos, la leucemia se vuelve más agresivo, a menudo asociada con resistencia a los medicamentos y una oportunidad para reducir o prolongada remisión completa. El cambio cromosómicas por lo menos ominosa es la alteración numérica sin alteración morfológica.
citogenética de menos información está disponible para los linfomas y trastornos hematológicos premalignas que para la leucemia. En la enfermedad de Hodgkin, los estudios han sido limitados por el bajo rendimiento de la división de las células y el escaso número de corte clones aneuploides, claro, de modo que completen los análisis cromosómicos con bandas están disponibles para los pacientes menos ahora con la enfermedad de Hodgkin que para cualquier otro tipo de linfoma. En la enfermedad de Hodgkin, el número cromosómico modal tiende a ser triploides o tetraploides. Alrededor de un tercio de las muestras tienen un cromosoma 14 octodecies +. En los linfomas no Hodgkin, las técnicas de alta resolución del sistema de bandas detectar anomalías en el 95% de los casos. resultados citogenéticos se están correlacionados con el inmunológico y las características histológicas y con el pronóstico.
En el linfoma de Burkitt, un tumor sólido de origen de células B, el 90% de los pacientes tienen una translocación entre el brazo largo del cromosoma 8 y el brazo largo del cromosoma 14, con rotura de sitios cromosómicos están en o cerca de la inmunoglobulina y loci oncogén.

La inestabilidad de los cromosomas también predispone al desarrollo de algunos tumores malignos. En ciertas enfermedades autosómica recesiva como la ataxia-telangiectasia, síndrome de Bloom y la anemia de Fanconi, las células tienen una tendencia a la inestabilidad genética , es decir, a la rotura cromosómica y reordenamiento in vitro. Estas enfermedades se asocian con una alta incidencia de neoplasias, especialmente la leucemia y el linfoma.
Algunas aberraciones cromosómicas, más conocido por su efecto sobre el fenotipo, también predisponen a los tumores. Por ejemplo, los pacientes con síndrome de Down (trisomía 21) tienen un aumento de 20 veces en el riesgo de leucemia, de 47 años, los varones XXY (síndrome Klinefelter) tienen un aumento del 30 veces en el riesgo de cáncer de mama, y fenotípicas mujeres XY tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario, principalmente gonadoblastoma.
Las indicaciones para el análisis citogenético de las neoplasias seguir evolucionando. No todos los tumores requieren estudio. Sin embargo, en casos de tumores de tipo claro (especialmente leucemias y linfomas), con un fuerte historial familiar de neoplasia temprana, o para ciertos tumores asociados con un potencial de defectos cromosómicos generalizada (presentes en las células no neoplásicas), el análisis citogenético se debe considerar seriamente.

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Categoría: Genética.




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