SINAPSIS INMUNOLÓGICA: Conociendo la respuesta inmune


Los estudios del grupo del doctor Alexis Kalergis apuntan a conocer los mecanismos moleculares por los cuales las células dendríticas gatillan la activación del linfocito T. La interacción entre estos dos tipos celulares es conocida como sinapsis inmunológica y es fundamental para el inicio de la respuesta inmune. Estos conocimientos serán aplicados a la optimización de la inmunidad contra agentes infecciosos bacterianos y contra tumores malignos, así como la prevención de la autoinmunidad.

A pesar de los tremendos esfuerzos en investigación que se hacen en todo el mundo para diseñar tratamientos contra los agentes infecciosos y el cáncer, estas enfermedades siguen cobrando numerosas víctimas cada año. Por esto es que grupos científicos en diversas partes del mundo invierten grandes esfuerzos en la búsqueda de terapias anti-patógenos y anti-tumorales basadas en la modulación del sistema inmune. El objetivo último es potenciar los mecanismos de defensa inmunológicos del paciente que se encargan de combatir y destruir específicamente ya sea las infecciones o las células tumorales.

El grupo encabezado por doctor Alexis Kalergis, del Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC), ha dedicado su estudio a las interacciones moleculares encargadas de controlar la sinapsis entre las células dendríticas y los linfocitos T, la que es fundamental para la protección inmune contra patógenos y tumores.

Las células dendríticas (un tipo de célula fagocítica) dan la señal de alarma y activan las defensas del organismo ante la aparición de elementos extraños, sean virus, bacterias o células tumorales. Luego de capturar antígenos y migrar a los ganglios linfáticos, las células dendríticas activan linfocitos T específicos que se encargan de destruir al agente infeccioso o al tumor,

La interacción entre estas dos células es conocida como “sinapsis inmunológica”, y en ella ha enfocado su investigación. “El trabajo de nuestro grupo apunta a caracterizar el funcionamiento de las moléculas que son parte de la sinapsis, pues entendiendo cómo ésta se genera y es regulada podríamos perfeccionar la respuesta inmune tanto contra patógenos como tumores, así como interferir con el desarrollo de autoinmunidad”, explica.

Kalergis, estudió bioquímica en la PUC, obtuvo su doctorado en Ciencias con mención en Microbiología e Inmunología en el Albert Einstein College of Medicine, para luego hacer un post-doctorado en la Universidad de Rockefeller. El interés de su grupo es eventualmente aplicar el conocimiento generado en su investigación en humanos, a fin de mejorar la inmunoterapia. “Nuestro objetivo es entender los dispositivos moleculares que regulan la activación de los linfocitos T por parte de las células dendríticas, esta información podría ser útil para potenciar la inmunidad contra agentes infecciosos bacterianos y tumores malignos. Asimismo nos interesa identificar los mecanismos que desarrollan los patógenos y células tumorales para inhibir la formación de la sinapsis inmunológica y evadir así al sistema inmune. Esta información nos ayudará a generar estrategias novedosas para activar en forma altamente específica y eficiente al sistema inmune“.

En total hay cerca de 1.900 FT en A. thaliana, pero en el contexto de la genómica funcional el interés recae en algo de 60 familias de FT que tienen funciones reconocidas. La herramienta primaria que utilizan en Mendel para comprender sus funciones consiste en sobre-expresarlas (OEx) todas y luego realizar mutaciones knock out (KO) –detención de la expresión- de algunos de ellos. “Hay muchos ensayos, dice Somerville, que se pueden hacer; por ejemplo medimos los efectos de cada uno en la composición de los lípidos en las semillas aceiteras y la composición de lípidos en las hojas, la composición de azúcar y la composición de esteroides, etc. Por supuesto medimos los efectos en el desarrollo de las plantas y probamos la resistencia a las enfermedades”.

El sistema inmune funciona en base a señales activadoras e inhibidoras, cuyo equilibrio determina la potencia y duración de la respuesta inmune. Para evaluar la función de estas señales en la sinapsis inmunológica, el grupo de Kalergis trabaja con ratones knock out (a los que mediante ingeniería genética se les ha inactivado un gen). Estos ratones tienen deficiencias específicas, ya sea en receptores activadores o inhibidores. “Tratamos de regular o modular la respuesta inmune a través de estos receptores activadores/inhibidores. Por ejemplo, ratones KO para el receptor activador tienen una respuesta inmune atenuada y están protegidos contra la autoinmunidad. Por el contrario, los ratones KO del receptor inhibidor sólo tienen receptores activadores, lo que potencia la respuesta inmune y los hace más susceptibles a la autoinmunidad. De esta manera, al introducir antígenos en células dendríticas a través de un receptor activador, se potencia la respuesta inmune contra ese antígeno. Esto es útil para vacunar contra patógenos y tumores. Por otro lado, al hacerlo a través de un receptor inhibidor se genera tolerancia, lo que es útil para tratar autoinmunidad. Estas observaciones hechas en el ratón KO, podrían en el futuro ser importantes para el desarrollo de terapias en humanos. En este caso la estrategia sería bloquear in vivo en el paciente los receptores activadores y promover una disminución de respuesta inmune (para tratar autoinmunidad) o bloquear receptores inhibidores y promover la respuesta (para potenciar la vacuna)”. Lo interesante de este estudio es que puede conducir al desarrollo de nuevos medicamentos destinados a modular específicamente la respuesta inmune.

Mecanismos autoinmunes

“La otra área de trabajo del laboratorio corresponde a la autoinmunidad, para ello nos estamos enfocando en modelos animales de esclerosis múltiple y lupus. En estos dos sistemas tratamos de dilucidar los componentes de la sinapsis inmunológica que puedan ser responsables de la autoinmunidad”, cuenta Kalergis.

La importancia de estudiar las enfermedades autoinmunes radica en que a medida que las expectativas de vida han aumentado, también lo han hecho este tipo de enfermedades. La respuesta autoinmune se piensa como un evento de expansión gradual de células inmunes autoreactivas que en etapas avanzadas conduce a la destrucción de tejidos propios del huésped.

“Estas tres áreas, la respuesta inmune contra tumores y bacterias, así como la autoinmunidad, tienen en común la participación de la sinapsis inmunológica como evento gatillante –explica el investigador. Estas líneas son complementarias, ya que luego de cada infección viral o bacteriana existe un componente de activación de linfocitos autoreactivos. Debido a esto, si se tiene predisposición a la autoinmunidad, se corre el riesgo de desarrollar lentamente este tipo de enfermedad. Se piensa que una de las causas es un fenómeno llamado “mimetismo molecular”, que corresponde a la similitud estructural entre componentes del patógeno y del huésped. De esta manera, el reconocimiento de estos componentes del patógeno puede también gatillar la activación de linfocitos T que reconocen componentes propios. Sin embargo, aunque el sistema inmune de la mayoría de las personas cuenta con mecanismos que apagan esos linfocitos autoreactivos, aquellas con tendencia a desarrollar autoinmunidad tienen alteraciones en los genes que regulan esos mecanismos y los linfocitos autoreactivos empiezan a expandirse y multiplicarse. Las claves que mantienen el equilibrio entre inmunidad y autoinmunidad podrían estar en la sinapsis inmunológica”.

Estos trabajos están siendo desarrollados en colaboración con diferentes laboratorios, por ejemplo sus estudios en autoinmunidad se están llevando a cabo en conjunto con un equipo de la Universidad Rockefeller y la parte de tumores, con un grupo del Albert Einstein College of Medicine, en Nueva York. En lo que se refiere a inmunidad contra patógenos bacterianos, cuenta con la ayuda del doctor Guido Mora, del mismo Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Facultad. También mantiene una larga historia de colaboración con el doctor Alfredo de Ioannes, de Biosonda S. A., y recientemente con los doctores María Rosa Bono, Mario Rosemblatt y Alberto Fierro, de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, Fundación Ciencia para la vida y Clínica las Condes, respectivamente.

El investigador señala estar muy entusiasmado con el desafío de hacer investigación en Chile, y confía que estas líneas tienen futuro, ya que se sostienen en una cantidad importante de publicaciones sólidas, y cuentan con el apoyo de grupos en el extranjero. Este apoyo se ha traducido en el envío de animales y reactivos que son clave para estas investigaciones. Además, con un grupo de Los Alamos en el National Laboratory, surgió una estrecha relación luego de la publicación de uno de sus papers sobre el funcionamiento de los linfocitos T. Ellos desarrollaron modelos matemáticos de predicción de la función de los linfocitos, que fueron publicados posteriormente en Nature Inmunology. “En esa publicación asociamos el conocimiento empírico con el modelaje matemático computacional, y tenemos nuevas colaboraciones en desarrollo”.

Para él ha sido una buena experiencia el llegar a la Facultad de Ciencias Biológicas de la PUC, donde recibió apoyo para la importación de sus equipos desde las universidades donde él trabajaba en Estados Unidos, equivalente aproximadamente a una donación de 100 millones de pesos, lo cual le ha permitido armar el laboratorio. Este equipamiento, complementado con un proyecto de la DIPUC y un Fondecyt, además de la ayuda de parte del DGMM, le han permitido comenzar con sus investigaciones en Chile. Recientemente ha sido invitado a formar parte, como investigador asociado, del centro FONDAP de Regulación Celular y Patología de la Facultad de Ciencias Biológicas. Cuenta además con el apoyo de la fundación Helen Hay Whitney de Nueva York.

“Este tipo de investigación es cara, porque sólo la mantención de los ratones KO es muy costosa. Dada la importancia de estos animales, tratamos de mantenerlos en condiciones óptimas de bioseguridad. De esta manera, con el apoyo de la Facultad y de la doctora Gabriela Méndez, veterinaria responsable del vivero, hemos implementado una pieza especial con las condiciones necesarias para mantener a los animales libres de patógenos. Ha sido gracias a recibir este tipo de apoyo que hemos podido partir la investigación”.

Su formación como microbiólogo e inmunólogo, le ha permitido abordar el objeto de su línea de investigación desde una perspectiva más amplia, “tiene ventajas porque para desarrollar una vacuna eficaz es necesario trabajar en la interfase entre estas dos áreas, se requiere saber qué es lo que necesita el sistema inmune para activarse, y entender, a través de la microbiología, cómo el patógeno evade al sistema inmune. Siempre es ventajoso trabajar combinando disciplinas, por lo que junto con colaborar con muy buenos inmunólogos básicos, estamos creando lazos con microbiólogos y biólogos celulares dentro de la Facultad para trabajar en forma sinérgica hacia nuevos flancos productivos de investigación”.

CENTRO DE GENOMICA Y BIOINFORMATICA
Alexis Kalergis se incorporó a la Facultad el año 2002. En una primera etapa estuvo trabajando en la preparación de proyectos, la generación de reactivos y en la formación de su laboratorio. Hoy está trabajando en un Fondecyt, y en su laboratorio cuenta con estudiantes de doctorado (inmunólogos y microbiólogos) y de pregrado, tanto de la PUC como de varias otras universidades nacionales, como también personal de apoyo técnico.

En este momento tiene aprobado el proyecto Fondecyt “Estudio de las interacciones moleculares necesarias para la sinapsis inmunológica entre la célula dendrítica y el linfocito T: implicaciones en la inmunidad anti-bacteriana”, que tiene una duración de cuatro años. Recibió un proyecto de inicio de la DIPUC, y cuenta además con el apoyo de la fundación Helen Hay Whitney de Nueva York y del Centro Fondap de Regulación Celular y Patología de la FCB.

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Categoría: Investigación Médica.




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