Actualmente se acepta que la transformación de una célula normal en otra maligna no es el resultado de un acontecimiento único y repentino en el epitelio bronquial, sino que se desarrolla en varias etapas en las que el material genético intranuclear u otros elementos del sistema regulador celular se alteran progresiva e irreversiblemente. El largo período de latencia observado entre la exposición a un agente carcinogénico (tabaco) y el desarrollo clínico del CP (síntomas y signos clínicos o radiológicos) inclina a pensar que no es un único acontecimiento patogénico el que acontece en este periodo de tiempo. Por otra parte, ninguno de estos eventos por sí solo es suficiente para alterar el crecimiento celular normal y, considerados individualmente, es improbable que las modificaciones genéticas y epigenéticas que determinan sean oncogénicas, aunque cada una de ellas constituya un paso más hacia la transformación maligna. En el momento actual se postula que cada una de las lesiones “preneoplásicas” en el pulmón (hiperplasia, metaplasia, displasia escamosa y carcinoma in situ) se asocia con cambios genéticos y celulares secuenciales y acumulativos que desembocarán en la formación de un tumor maligno.
Las anomalías genéticas en las células cancerígenas afectan a genes clasificados en dos grandes categorías: proto-oncogenes (dominantes) y genes supresores del tumor (recesivos). Los primeros son genes que cuando se activan (oncogenes) codifican proteínas anómalas que estimulan un proceso metabólico o transcripcional concreto, condicionando cambios morfológicos o del comportamiento celular. La activación del proto-oncogén y su transformación en oncogén puede ocurrir a través de mutaciones, amplificaciones, sobreexpresiones o translocaciones cromosómicas. Hay seis familias que engloban los más de 100 oncogenes conocidos asociados con el CP, de lascuales las familias ras y myc son las más importantes. Por su parte, las modificaciones genéticas en los genes supresores del tumor (antioncogenes), determinan una disminucion de la actividad de proteínas que controlan el crecimiento celular. Los mejor conocidos son el gen del retinoblastoma y el p53. Una tercera clase de genes potencialmente implicados en la carcinogénesis pulmonar son los genes reparadores de las anomalías del ADN. Estos sistemas reparadores son endonucleasas que cortan fragmentos de ADN alterados y los sustituyen por secuencias correctas. No obstante, en la actualidad no hay datos que confirmen su papel en la patogénesis del CP. En un proximo futuro, la expresion génica y la bioinformática redefinirán la clasificacion de las neoplasias e influirán en el diagnostico, el pronostico y la eleccion del tratamiento.