La afectación ganglionar del mediastino medio puede responder a enfermedades granulomatosas que pueden ser infecciosas, sobre todo la tuberculosis, o por otros procesos como la sarcoidosis y neumoconiosis. Estas últimas suelen ser de afectación bilateral y con tendencia a la calcificación. La tuberculosis suele provocar la aparición de adenopatías unilaterales. Otras causas de afectación adenopática mediastínica son infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, amiloidosis y la hiperplasia linfoide o enfermedad de Castleman.
También pueden hallarse en esta región adenopatías mediastínicas secundarias a neoplasias como el carcinoma broncogénico, carcinoma de mama o melanoma.