Los NNRTIs se unen a un lugar próximo al centro catalítico dela enzima, inhibiendo la replicación por un desplazamiento de los residuos aspárticos relacionados con el sitio de unión de la polimerasa.
Las mutaciones responsables de resistencia a los NNRTIs se producen en el pocket de unión, de modo que una única mutaciónpuede producir un alto nivel de resistencia a uno ó más fármacos de esta familia (tabla III). La resistencia aparece rápidamente cuando uno de los NNRTIs es administrado en monoterapia, o si la supresión viral no es completa. En la mayoría de los ensayos fenotípicos la pérdida de sensibilidad para cada uno de los tres inhibidores (EFZ, NVP y DLV) es de varias decenas o cientos de veces.