La forma habitual de diseminación es por vía linfática, siguiendo una diseminación de zonas linfáticas a zonas linfáticas vecinas, y de ahí a las siguientes en vecindad. Este patrón de diseminación es característico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia del resto de linfomas.
Además de la vía linfática, la enfermedad puede diseminarse por contigüidad a estructuras vecinas y por vía hematógena.
La mayoría de los enfermos se presentan con la aparición de adenopatías, fundamentalmente cervicales, y en segundo lugar mediastínicas, no dolorosas, a veces incluso con fluctuación espontánea. Se describe como típico el síndrome de Hoster, que consiste en el dolor de las adenopatías tras el consumo de alcohol en pacientes con esta enfermedad.
Existe afección esplénica en el 30% de los casos y hepática en el 5%, siempre con afección esplénica previa.
Los pacientes presentan infecciones de repetición propias de enfermos con inmunodeficiencia celular (herpes zoster, hongos, Pneumocystis, Toxoplasma).