Incidencia de la enferme­dad de Hirschsprung (EH)

Uno de cada 5 000 recién nacidos padece enferme­dad de Hirschsprung (EH) y el 70 a 80% se observa en varones. Esta enfermedad se reconoce en todas las ra­zas, pero es menos frecuente en personas de raza ne­gra. Los hermanos y descendientes de los casos fami­liares tienen un mayor riesgo de padecerla. La inciden­cia publicada en estos niños varía de 1.5 a 17.6%,que es 130 veces mayor para niños y 360 veces más alta para niñas respecto de la población general.Es más probable que la afección la transmita la madre con aganglionosis que el padre. Hasta 12.5% de los herma­nos de pacientes con aganglionosis total del colon (sín­drome de Zuelzer-Wilson) sufre la misma enfermedad.El 25% de los casos familiares presenta anomalías rela­cionadas, en comparación con 10% en los casos no fa­miliares de la EH. Un informes describe cuatro familias con 22 hermanos afectados, la mayoría de ellos con aganglionosis en largos segmentos. Se desconoce la incidencia general de alteraciones de la cresta neural, incluidos todos los errores congénitos del sistema ner­vioso entérico. Se han descrito casos familiares de dis­plasia neuronal intestinal (DNI), pero no se ha publica­do la incidencia de este trastorno o de otras malforma­ciones neuronales intestinales.’

Factores genéticos

Aunque Harald Hirschsprung comunicó la primera descripción detallada del megacolon congénito en 1888 y se han publicado más de 500 documentos para acla­rar su fisiopatología, aún se desconoce la causa de la enfermedad. En los últimos años, la atención se enfocó en los defectos genéticos.

Los seres humanos no son la única especie que sufre aganglionosis. También se presenta en ratones, ratas, caballos, vacas, perros y gatos. Los modelos en roedo­res abrieron camino para la identificación de defec­tos genéticos en la EH en el hombre. La primera des­cripción de aganglionosis en ratones se publicó en 1957. La primera transmisión genética en un ser humano se publicó en 1992.Se descubrió que una paciente femenina con aganglionosis total del colon portaba una deleción intersticial nueva del cromosoma 10:46,XX,de110g11.21-g21.2. El modelo de mancha letal (ml) en ratas tiene dos subgrupos: uno con agan­glionosis colónica total y un segundo grupo menos numeroso en el que las células ganglionares se extien­den hasta la mitad proximal del colon. Los ratones de mancha letal tienen unos 2 mm de aganglionosis,13 mientras que otra cepa mostró una deficiencia de célu­las ganglionares en una extensión aproximada de 10 mm. Algunos estudios adicionales en los que se anali­zó un vínculo de los genes y las «exclusiones» genéti­cas revelaron que el gen eliminado RET en el cromoso­ma 10 era la causa de la EH en humanos.

Sin embargo, la alta frecuencia de los casos esporá­dicos (80 a 90%), la expresividad variable en diferen­tes miembros de una familia afectada y las diferencias independientes del género en la extensión de la agan­glionosis sugieren que existe más de un gen causante de la enfermedad. Al parecer, el trastorno tiene un ori­gen multifactorial y un patrón hereditario complejo. Es posible que haya un modo de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta que produce aganglionosis en segmentos largos y que el modo auto­sómico recesivo o multifactorial provoque la EH de segmentos cortos. En un informe, los autores pudie­ron distinguir el tipo I (EH del recto sigmoide), con herencia multifactorial o autosómica recesiva y baja penetrancia, del tipo II (aganglionosis hasta el ángulo esplénico) que se transmite con patrón autosómico dominante y penetrancia incompleta.

Hasta ahora se han identificado tres genes y tres lo­calizaciones cromosómicas en el hombre: el gen RET, localizado en el cromosoma 10 (autosómico dominan­te), el gen del receptor de endotelina B (EDNRB), que se detectó en el cromosoma 13 (autosómico recesivo), y el gen de endotelina 3 (EDN 3), ubicado en el cromo­soma 20 (autosómico recesivo). Se han reconocido mutaciones en el receptor de tirosinasa-cinasa-RET en 50% de los casos familiares y 10 a 20% de los casos esporádicos de la enfermedad de Hirschsprung. Sin embargo, todavía no se aclara si los defectos genéticos dan lugar a la deficiencia de la proliferación celular en la cresta neural, a problemas de la migración de las células ganglionares o a una deficiencia del microambiente periférico. Aún hay muchas preguntas sin res­puesta y no se ha encontrado la relación entre los de­fectos genéticos y la fisiopatología.